Storia chimica delle armi. I gas nervini

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Quanti di noi hanno sentito parlare dei gas tossici usati tra la fine degli anni ottanta e l’inizio dei novanta del XX secolo da Saddam Hussein per sterminare i Curdi (qui)? E quanti ricordano l’attentato alla metropolitana di Tokyo nel 1995 le cui vicende giudiziarie si sono  concluse solo qualche giorno fa con la morte dei responsabili  (qui)?

Non voglio discutere dell’etica nell’uso delle armi. Non è il compito che mi sono dato nella gestione di questo blog. Oggi voglio semplicemente descrivere i meccasnismi con cui i gas nervini funzionano sull’organismo umano prendendo spunto da un articolo apparso su American Scientist (May-June 2018, pp. 138-140; qui).

Sapete cos’è la nicotina? È la molecola mostrata in Figura 1.

Figura 1. Struttura della nicotina (Fonte)

Si tratta di un alcaloide la cui funzione all’interno delle piante che lo producono è di tipo difensivo. Serve, in altre parole, per la protezione dai predatori. Ma qual è la relazione tra i gas nervini e la nicotina?

Erano gli anni ‘30 del XX secolo. In Italia era già presente il fascismo e da poco in Germania era salito al potere Hitler col suo partito nazionalsocialista.

Gli scienziati tedeschi erano alla ricerca di insetticidi alternativi alla nicotina. Nei laboratori chimici si sperimentavano nuove reazioni di sintesi e da una di queste venne ottenuto il (RS)-2-(fluoro-metil-fosforil)ossipropano che è più noto col nome comune di Sarin (Figura 2).

Figura 2. I due isomeri del Sarin (Fonte)

Il nome comune di questo biocida deriva da quello dei chimici che per primi lo sintetizzarono: Schrader, Ambros, Rüdiger e Van der Linde.

La molecola è un derivato organo fosfato, volatile ed incolore, del 2-propanolo che, fin da subito, mostrò enormi potenzialità biocide. Potenzialità talmente buone che risultò troppo tossico, anche per gli umani, per gli usi in agricoltura. Per questo motivo la descrizione del processo di sintesi fu passata ai chimici della Wehrmacht che cercarono fin da subito di industrializzarne la produzione per l’ottenimento di un’arma di distruzione di massa micidiale.

Sappiamo come è finita la seconda guerra mondiale. Per fortuna i tedeschi non furono in grado di produrre il Sarin in quantità belliche ed alla caduta del Reich millenario non avevano ancora risolto il problema di come passare la produzione dalla scala di laboratorio a quella industriale. Si racconta che durante il tentativo di upgrade alla sintesi industriale, due chimici della Wehrmacht fossero venuti a contatto con questo liquido volatile attraverso dei microstrappi nelle loro tute di protezione e siano morti. Questo episodio sembra sia stato poi alla base per la comprensione dei meccanismi di azione del Sarin.

La ricerca di alternative alla nicotina, portò gli scienziati tedeschi non solo alla sintesi del Sarin, ma anche a quella del N,N-Dimetilfosforamidocianidato di etile meglio noto col nome comune di Tabun (Figura 3).

Figura 3. Struttura del Tabun (Fonte)

Anche questo sistema chimico risultò troppo tossico per l’uso in agricoltura e la descrizione del suo processo di sintesi fu passato ai chimici dell’esercito Tedesco. Come nel caso del Sarin, gli scienziati della Wehrmacht non furono  in grado di operare l’upgrade alla scala bellica del Tabun che non fu mai operativamente utilizzato nella seconda guerra mondiale contro gli alleati (qui e qui degli articoli interessanti sul ruolo dei chimici nazisti nella seconda guerra mondiale, mentre qui si trovano un po’ di articoli interessanti sull’invenzione delle armi di distruzione di massa, come oggi vengono indicati i gas a scopo bellico).

Dagli anni ’30 del XX secolo ad oggi, sono stati fatti notevoli progressi in termini di efficienza dei gas nervini (da qui, potete scaricare una interessante review in merito ai gas nervini: Wiener and Hoffman (2004) Nerve Agents: A Comprehensive Review, Journal of Intensive Care Medicine 19: 23-38).

Dal Sarin e dal Tabun si è passati ai Novichock agents (anche indicati con la sigla VX) la cui struttura non è ancora ben nota. In Figura 4 si riportano ipotesi di struttura per i gas VX.

Figura 4. Possibili strutture degli agenti nervini indicati con la sigla VX (Fonte)
Come funzionano i gas nervini?

Uno degli enzimi più importanti nel nostro metabolismo legato alla trasmissione degli impulsi nervosi è l’acetilcolinesterasi (AChE, Figura 5).

Figura 5. Acetilcolinesterasi, enzima coinvolto nella trasmissione degli impulsi nervosi (Fonte)

Il ruolo dell’AChE è quello di idrolizzare (in termini più semplici “distruggere”) l’acetilcolina (ACh, Figura 6), un neurotrasmettitore che, quando si accumula nelle sinapsi o nelle giunzioni neuromuscolari, causa:

  1. contrazione delle pupille
  2. eccessiva produzione di muchi, lacrime, saliva e sudore
  3. nausea e dolori gastrointestinali
  4. broncocostrizione e irrigidimento del torso
  5. spasmi, convulsioni e perdita del controllo delle funzioni intestinali
  6. coma
  7. morte
Figura 6. Struttura chimica del neurotrasmettitore acetilcolina (Fonte)

Il processo di idrolisi dell’acetilcolina ad opera dell’acetilcolinesterasi è mediato dalla presenza di due siti attivi nell’enzima: il primo (un sito con caratteristiche anioniche, ovvero carico negativamente) serve per posizionare (attraverso l’interazione con la carica positiva che vedete nella Figura 6) l’acetilcolina nel modo giusto accanto al secondo sito che funziona da “forbice” per “tagliare” la molecola nel punto indicato dalla freccia di Figura 6.

La reazione complessiva è, quindi, quella che vedete in Figura 7

Figura 7. Schema dell’idrolisi dell’acetilcolina

I gas nervini competono con l’acetilcolina per i siti attivi dell’acetilcolinesterasi (bello, vero, scritto così? significa che i gas nervini si legano all’acetilcolinesterasi al posto dell’acetilcolina), impedendo in questo modo la reazione di Figura 7 e consentendo l’accumulo di ACh nelle sinapsi e nelle giunzioni neuromuscolari con le conseguenze descritte poco più sopra.

Conclusioni

La morte per inalazione o contatto con gas nervini non è bella. Ci si rende conto della propria fine e, se non si utilizzano in tempo gli antitodi necessari a rompere le molecole di gas nervino, si muore soffrendo parecchio.

A margine di questa conclusione a cui si può arrivare intuitivamente leggendo le poche cose che ho scritto, voglio semplicemente aggiungere che tutto quello che ho scritto (sicuramente in modo semplicistico e non completo) è parte del bagaglio culturale di ogni chimico, biologo, medico o professionista del settore “scienze della vita” (per es. anche farmacisti e CTF) che, nel corso dei suoi studi, ha avuto a che fare con la biochimica.

Se la biochimica ci consente di spiegare in modo dettagliato il funzionamento di queste terribili armi chimiche, non si capisce perché stuoli di ignoranti imperversano in rete dispensando consigli non solo inutili ma anche palesemente falsi, perchè basati su nessuna conoscenza o su pseudo scienza, in merito al funzionamento di vaccini, omeopatia, scie chimiche e altre baggianate del genere.

La biochimica, cari i miei ignoranti, si studia all’università. È grazie al suo sviluppo ed alla sua evoluzione  che noi oggi siamo in grado di vivere mediamente fino ad ottanta anni contro i 30/40 di un secolo fa.

Prima di dire idiozie in merito al funzionamento dei vaccini o pontificare sulla biodinamica e sull’omeopatia, studiate. Solo dopo aver studiato ed aver capito le basi del metabolismo animale avete il diritto di parlare. Prima di allora non avete alcun diritto di confrontarvi con chi ne sa più di voi il cui unico titolo di studio in termini chimici, biologici e medici è equivalente al vostro certificato di battesimo.

Fonte della foto di copertina

Glifosato sì, glifosato no: è veramente un pericolo?

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Oggi sembra che vada di moda essere innocentisti o colpevolisti in campo agricolo. Mi spiego. C’è una vasta schiera di persone che si oppone, in modo a dir poco religioso, ai fitofarmaci, mentre altre, sempre religiosamente, si pongono a favore del loro uso. In realtà, nessuno dei due estremi è quello corretto.  Non basta dire “i fitofarmaci tout court sono nocivi”, oppure “cosa vuoi che sia? La loro concentrazione è al di sotto dei limiti previsti per legge”.

Le cose sono più complicate di quello che si pensa e vanno contestualizzate.

Cominciamo col dire che attualmente la popolazione mondiale ammonta a 7 miliardi di persone, nel 2050 sarà di almeno 10 miliardi e per il 2100 ancora di più. La superficie terrestre in grado di supportare l’attività agricola diminuisce progressivamente in funzione del fatto che parte dei suoli arabili diviene sede per le abitazioni e le infrastrutture. Da ciò consegue che l’uso di fitofarmaci diventa necessario se si vuole produrre alimenti per una popolazione in aumento esponenziale su una superficie agricola in costante riduzione.

L’agricoltura di ogni tipo (sia quella intensiva che fa uso di fitofarmaci che quella biologica che, invece, solo apparentemente non fa uso di fitofarmaci) è a forte impatto ambientale perché non solo accelera l’erosione dei suoli innescando i processi di desertificazione, ma contamina anche acqua ed aria, attraverso l’immissione di sostanze nocive (per esempio i principi attivi dei fitofarmaci stessi o i loro prodotti di degradazione) la cui attività influenza la vita non solo delle piante ma anche della micro, meso e macro fauna. A questo scopo l’unico modo di produrre alimenti per la popolazione mondiale in costante aumento è quello di far uso di pratiche agricole sostenibili, ovvero di pratiche che facciano uso oculato delle conoscenze scientifiche accumulate negli anni in merito all’attività di tutti i composti usati in agricoltura ed in merito ai meccanismi di erosione e contaminazione (non fa certamente parte del bagaglio di conoscenze scientifiche l’agricoltura biodinamica che, di fatto, non è altro che un’enorme sciocchezza. Ma questo merita altro approfondimento).

È in questo ambito che va inquadrato  il discorso sul glifosato, principio attivo del noto fitofarmaco chiamato “roundup” brevettato all’inizio degli anni 70 del XX secolo dalla Monsanto, azienda chimica statunitense, oggi ritenuta capziosamente come il satana industriale nemico dell’ambiente.

Struttura del glifosato (Fonte: http://www.ilfattoalimentare.it/glifosato-echa-non-cancerogeno.html)

Il glifosato è un erbicida la cui azione è quella di inibire gli enzimi coinvolti nella biosintesi degli amminoacidi fenilalanina, triptofano e tirosina (due di essi, fenilalanina e triptofano, sono essenziali per l’uomo e possono essere assunti solo attraverso la dieta) oltre che di composti quali acido folico, flavonoidi, vitamina K e vitamina E importanti metaboliti vegetali.

Proprio perché i complessi enzimatici coinvolti nell’azione del glifosato sono tipici delle piante, si è sempre ritenuto che tale erbicida fosse innocuo per gli animali, in particolare l’uomo. Ed invece studi recenti sembrano  dimostrare che il glifosato può essere causa dei linfomi non-Hodgkin  (ovvero di una classe di tumori maligni del tessuto linfatico) (1, 2), sebbene studi epidemiologici completi non siano stati ancora fatti; interferisce in vitro con la trasmissione dei segnali del sistema endocrino (3, 4); provoca danni al fegato ed ai reni dei ratti attraverso la distruzione del metabolismo mitocondriale (5); sequestra micronutrienti metallici come zinco, cobalto e manganese (cofattori enzimatici in molte reazioni metaboliche)  producendo, quindi, danni metabolici generali specialmente a carico delle funzioni renali ed epatiche (6).

Tutti gli studi citati (molti altri sono elencati nel riferimento (7)) si basano su esperimenti condotti o in vivo o in vitro ma facendo uso di quantità molto elevate di glifosato. Ma cosa significa molto elevato? Quali sono le quantità di glifosato che possono portare problemi alla salute umana? Qui già iniziano le prime contraddizioni. La EPA Statunitense ha stabilito che la quantità di glifosato massima nell’organismo debba corrispondere a 1.75 mg per kg al giorno. Significa che un americano dalla corporatura media di 80 kg può assumere ogni giorno 140 mg di glifosato. Però se lo stesso americano venisse in Europa si ritroverebbe con un livello di glifosato nel suo organismo molto più alto di quello consentito. Infatti, la legislazione adottata dalla Comunità Europea prevede un contenuto massimo di glifosato pari a 0.3 mg per kg al giorno, ovvero l’individuo di cui sopra può assumere un massimo di 24 mg di glifosato al giorno. È anche vero, però, che attualmente la Comunità Europea sta valutando l’innalzamento del limite a 0.5 mg per kg al giorno, ma resta, comunque, una quantità molto al di sotto di quella ammessa negli Stati Uniti dove l’ammontare di glifosato usato in agricoltura è passato da 4 milioni di kg del 1987 a 84 milioni di kg nel 2007 (7).

Perché ci sono differenze nei limiti di glifosato che un essere umano può assumere ogni giorno?

Bisogna dire che i limiti di assunzione vengono autorizzati da enti governativi differenti (USA ed EU, nella fattispecie) che basano le loro decisioni sulla letteratura disponibile. Il problema del glifosato, però, è che la letteratura  usata non è quella  costituita da lavori scientifici resi pubblici dagli studiosi che si occupano di tale erbicida (7). I riferimenti usati dagli enti governativi sono documenti forniti dalle aziende private produttrici di fitofarmaci che contengono solo risultati relativi a studi secretati (ovvero soggetti al segreto industriale). A quanto risulta, invece, la letteratura più tradizionale, quella che è pubblica, suggerisce che il limite massimo ammissibile di glifosato in un organismo umano dovrebbe essere di circa 0.03 mg per kg al giorno, ovvero ben 10 volte in meno rispetto a quanto previsto dalla Comunità Europea e circa 60 volte in meno rispetto a quanto consigliato dalla Statunitense EPA.

A chi credere? Agli enti governativi o alla letteratura scientifica? La realtà è che mancano studi epidemiologici completi per poter stabilire con esattezza quali siano i limiti ammissibili per il glifosato. Anche i lavori resi pubblici dagli specialisti del settore sono, in qualche modo, incompleti e vanno presi con molta attenzione e senso critico. È per questo che sarebbe meglio applicare il principio di precauzione fino a quando la quantità di dati disponibili in letteratura non consentirà di arrivare a comprendere con precisione quali sono i reali effetti del glifosato sulla salute umana.

Di certo le persone più esposte ai danni dell’erbicida sono i lavoratori del settore agricolo (8). Solo in subordine risultano esposti i consumatori. Questo perché i controlli sulla quantità di fitofarmaci e loro residui sui prodotti alimentari sono abbastanza stringenti. In ogni caso, per prevenire la presenza di glifosato e suoi residui negli alimenti (in realtà non solo di tale erbicida, ma di tutti i possibili fitofarmaci dannosi o potenzialmente tali per la salute dell’uomo) occorre utilizzare una corretta pratica agricola.

Nel caso specifico del glifosato, la corretta pratica agricola consiste nell’applicazione di tale erbicida o in fase di pre-semina o in fase di post-raccolta (ovvero nei momenti in cui il suolo viene lasciato “riposare” tra un raccolto e l’altro) e non come attualmente in voga in fase di pre-raccolta. Infatti, è noto da tempo (7) che il glifosato viene intrappolato dalla sostanza organica dei suoli (9, 10) e successivamente degradato dalla fauna microbica in composti meno impattanti sulla salute umana (11). Al contrario, nelle applicazioni in “tarda stagione” (ovvero poco prima della raccolta) non si dà il tempo al glifosato di poter essere degradato, con la conseguenza che l’erbicida (o suoi sottoprodotti tossici) possono essere individuati all’interno degli alimenti (7)

Conclusioni

  1. L’uso dei fitofarmaci, e del glifosato in particolare, è reso necessario per ottimizzare la produzione agricola in un sistema, quello terrestre, che vede un sovrappopolamento con conseguente riduzione delle superfici arabili
  2. Non ci sono dati certi in merito alla tossicità del glifosato sulla salute umana se non nei casi particolari relativi ai lavoratori del settore agricolo che sono esposti a forti dosi dell’erbicida durante la loro attività lavorativa
  3. Non applicazioni pre-raccolta, ma pre-semina o post-raccolta dovrebbero essere effettuate per minimizzare la quantità di glifosato (e suoi residui) all’interno dei prodotti destinati ai consumatori finali
  4. Un incremento della ricerca in ambito fitofarmacologico è necessario per individuare gli effetti dei fitofarmaci, in generale, e del glifosato, in particolare, sulla salute umana. Studiare il glifosato, però, richiede laboratori attrezzati e studiosi preparati. Tutto questo ha un prezzo. Se le comunità dei consumatori vogliono avere informazioni più approfondite e dettagliate sul ruolo del glifosato sulla salute umana, è bene che investano in questo tipo di ricerca. Investimenti nella ricerca dovrebbero essere finanziati anche dalle aziende produttrici di fitofarmaci in modo chiaro e non soggetto a segreto industriale. Solo in questo modo tutti (dai consumatori alle grandi aziende agricole e non) possono trarre vantaggi dalla ricerca scientifica.

Riferimenti

(1) Schirasi and Leon, Int. J. Environ. Res. Public Health, 2014, 11(4): 4449-4457

(2) Associazione Italiana Ricerca sul Cancro: http://www.airc.it/tumori/linfoma-non-hodgkin.asp

(3) Thongprakaisang et al., Food Chem. Toxicol. 2013, 59C: 129-136

(4) Romano et al., Arch. Toxicol. 2012, 86(4): 663-673

(5) Mesnage et al.,  Food Chem. Toxicol. 2015, 84: 133-153

(6) Kruger et al., J. Environ. Anal. Toxicol., 2013, 3: 1000186

(7) Myers et al., Environ. Health, 2016, 15: 19- 31

(8) Schinasi et al., Int. J. Environ. Res. Public Health, 201411(4): 4449-4527

(9) Piccolo et al., J. Agric. Food Chem., 1996, 44:  2442-2446

(10) Day et al., Environ. Technol., 1997, 18: 781-794

(11) Shushkova et al., Microbiology, 2012,  81(1): 44–50

Articolo pubblicato anche su www.laputa.it: https://www.laputa.it/blog/glifosato-pericolo-ambiente-innocuo-uomo/